Aşıların Güvenlik Değerlendirmesi Nasıl Yapılıyor?

Aşılar o kadar hayatımızın bir parçası haline gelmiş ki, Katoliklerin çocukları vaftiz etmesi gibi ritüelleşmiş veya günlük temel ihtiyaçlardan peynir ekmek yemek gibi adeta hayatn ayrılmaz bir parçası, normalimiz olmuş, bir ikinci defa da üzerine düşünmemişiz. Niye düşüneceğiz ki, aşılar güvenlidir ve hastalıklardan korur, değil mi?

Hayır. Aşılar tüm bireylerde güvenle kullanılacak tıbbi ilaçlar değildir ve günümüz immünoloji dalının üzerine inşa edildiği “aşılama yoluyla yapay bağışıklanma” gerçek bağışıklanma ve hastalıktan korunma değildir.

Ortodoks tıbbın savı nedir? – Aşılar güvenlidir.

İşin aslı, devlet yetkilileri ve ilaç/ecza sanayisinin bu iddiaların aksine, aşıların diğer ilaç veya prosedürler için standart olan plasebo kontrollü araştırmalara tabi tutulmamış ve bu araştırmalar sonucunda güvenli ilan edilmemiş olduğudur. Plasebo kontrollü bir çalışmada bir ilaç uygulamasının güvenli olmadığı, örneğin şeker tableti gibi nötr bir maddeyle karşılaştırılarak tespit edilir. Aşıların güvenlik denetlerinde ise, yeni aşı öyle etkisiz bir maddeyle (örn. steril salin su) karşılaştırılmıyor. Aşı deneylerinin etkisiz maddesi, plasebosu, “güvenlik profili bilinen” bir başka aşı oluyor. Deney aşamasındaki yeni aşının oluşturduğu yan etki sayısı, plasebo olarak kullanılan aşının oluşturduğu reaksiyon sayısıyla aynıysa, aşı üreticileri yeni aşıyı plasebo kadar güvenli ilan ediyorlar. Evet doğru, yeni aşı bu durumda eski aşı kadar güvenli olmuş oluyor ama bu aşının gerçek plasebo, yani etkisiz bir madde kadar güvenli olduğu anlamına gelmiyor.

 

Demek ki,

İlke 1: Aşı güvenlik çalışmalarında plasebo eski bir aşı olacak!

İlke 2: Yeni aşının güvenli olduğunun ispatı için gerekirse işimize gelmeyen veriyi saymayacağız!

Örnek Üzerinden Açıklama:

Haemophilus influenza (HiB) ve Hepatit B aşılarını birleştirerek tek bir aşı haline getiren Merck‘ün Comvax marka Hib-HB karma aşısının güvenliğini tespit etmeye çalışan klinik deneye bakıyoruz. Bu deney yukarıdaki 2 ilkenin uygulamaya geçmiş hali; plasebomuz tekli olarak verilen HiB ve Hep-B aşıları, ortaya çıkan negatif bulgular ise tabii çalışmadan çıkartılıyor.

 

İdeal olarak aşıyı uygulayacak doktor veya hemşirenin ne yapması lazım mesela? Pub-Med’e girip, aşıyla ilgili bu güvenlik çalışmasının sadece özetini değil, ana gövdesini ve metodolojisini de kontrol etmesi, aşağıda alıntılanan kısımla ilgili sorunları değerlendirip, kendisine çocuğunu getiren anne-babayı bu konuda eksizsiz bilgilendirmesi ve uyarması, değil mi? İdeal olanla gerçekte olanlar arasındaki 7 farkı bulunuz..

Der ki çalışmada [vurgular bana aittir],

“During the study, 17 children (1.9%) had an event within 14 days of vaccination that met one of the defining criteria of a serious adverse experience. These experiences included seizure, asthma, diarrhea, apnea (stopped breathing) and several others. Virtually all of these adverse experiences were classified as serious because they involved a hospitalization. None were judged by the study investigators to be caused by Comvax or the placebo, the two vaccines given separately. In addition, three deaths among participants in this study were attributed to sudden infant death syndrome [SIDS] that occurred more than 14 days after administration of a dose of vaccine (on days 29, 31, and 38, respectively). Again, none of the deaths were judged by the investigators to be related to vaccination.” (REF: “Safety and immunogenicity of a bivalent Haemophilus influenzae type b/hepatitis B vaccine in healthy infants. Hib-HB Vaccine Study Group.” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9194110)

 

Görüldüğü üzere kalemini oynatıverirsen ölümleri aşıyla alakasız kılabilir (niye çünkü 14 gün içinde olmamış; yani 15. gün ölse çocuk aşıyla alakası olmayacak?!), SIDS diye nedeni bilinmez(!) [ama tek bilinen var ki o da aşıyla alakası olmadığı bu ölümlerin; çünkü ilke nedir, aşılar güvenlidir!] ölümlerle dolu koca bir kategoriye bu çocukları istatistiksel değer olarak gömebilir, karma aşının yan etkileri tekli aşılarınkiyle benzer diye Comvax’ı “plasebo kadar güvenli” ilan edebilir ve bu güzelim pırıl pırıl karma aşıyı artık “güvenli ve gayet iyi tolere edilebilen” bir aşı ilan edip dünyaya pazarlayabilirsiniz! Üstelik de bakın ne kadar ekonomik, çocuklar teklileriyle 6 defa aşılanacaklarına 3 defada hallediyoruz, daha ne isteriz?

 

İlke 3: Güvenlik çalışmaları genel toplumu temsil gücü zayıf, az sayıda ancak tamamen sağlıklı bebek ve çocuklar üzerinde yapılacak!

Açıklama: Çalışmalar sayıları birkaç bini geçmeyecek çocuklar üzerinde yapılıyor. Herhangi bir nörolojik bozukluğu olan, daha önce nöbet geçirmiş, astımlı, egzemalı veya immün sistemi baskılanmış çocuklar bu çalışmalara alınmıyor. Yani, örneğin Amerika için düşünecek olursanız bebek ve çocuk popülasyonunun yaklaşık %60’ının herhangi bir aşı güvenlik deneyine alınması sözkonusu değil. Oysa, aşı onayı aldıktan sonra bilindiği gibi tüm çocuklara öneriliyor; bunların arasında kronik hastalığı olanlar, prematüreler veya nörolojik rahatsızlıkları olanlar olduğu gibi pazarlama öncesi çalışmalarda denenmemiş popülasyonlar (farklı yaş, etnisite) da yer almakta. Sağlık durumu güvenlik deneyine katılamayacak denli riskteyse, aynı çocukların bu mantıkla çıktıktan sonra aşının kendisini de olmaması gerekir.

İlke 4: Deneylerde yan etki izlemesi sadece 4 ila 15 gün’le sınırlı tutulacak!

Açıklama: Aşıya bağlı otoimmün rahatsızlıkların ortaya çıkması aylar hatta bazen yıllar sürebilir. Aşılamadan sonraki iki hafta içinde değil de bir iki gün sonra oluşuyorsa reaksiyon, bunun aşıyla bağlantısı olmadığına hükmediliyor, kaldı ki bağlantılı olduğunu ispat etmek de oldukça güç olduğundan aşıları değil ama aşı üreticilerinin kendileri bu bakımdan oldukça emniyetli bir konumdalar.

İlke 5: Aşıların toksisite çalışmaları yapılmayacak!

Açıklama: Aşılar önce hayvanlar üzerinde test ediliyor, ancak aşıların halihazırda güvenli oldukları varsayıldığından hayvanlarda yapılan ön çalışmalarda toksik etkileri olup olmadığına bakılmıyor.

Bu konuyla ilgili olarak FDA/CDC (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi/Hastalıklarla Mücadele Merkezi) toplantısında (2002) sağlık yetkillerinin görüşmelerini okuyabilirsiniz(1). 

Bu toplantıda geçen ifade aynen şu şekildedir:

“Historically, the non-clinical safety assessment for preventive vaccines has often not included toxicity studies in animal models. This is because vaccines have not been viewed as inherently toxic, and vaccines are generally administered in limited dosages over months or even years.”

Amerika’da ve diğer gelişmiş ülkelerde bebeklerin bir ziyarette oldukları aşı sayısının 9 hatta 11’i bulduğu bilinmektedir. Karma aşıların her birinin 3’erli veya 5’erli aşılar olduğu unutulmamalıdır. Aşılar içinde kullanılan thimerosal ve aluminyum gibi ağır metallerin bu bir günde 9’lu aşı uygulamalarında ulaştığı toplam değerler, bebeklerin kilolarına oranlandığında çoğu için akut ağır metal zehirlenmesi anlamına geldiği göz ardı edilmemelidir.

Aşı prospektüslerinden alınmış bilgilere bakalım, güvenlik deneylerinde altın ilkelere uyulmuş mu?

 

Hepatit B

Energix B (Hep B) Glaxo Smith Kline

Kontrol grubuna plazmadan elde edilmiş aşıların verildiğinden bahsediyor, ancak bunların tam olarak hangi aşılar olduğunu bilmiyoruz.

“Ten double-blind studies involving 2,252 subjects showed no significant difference in the frequency or severity of adverse experiences between ENGERIX-B and plasma-derived vaccines.”

Yani, 2,252 kişi üzerinde yapılan 10 çift kör çalışma, ENGERIX-B aşısı ile plazma kökenli aşılar arasında istenmeyen etki görülme sıklığı veya bu reaksiyonların ağırlığı bakımından kaydadeğer bir fark göstermemiş.  İlke 1 başarıyla uygulanmış.

 

“In 36 clinical studies, a total of 13,495 doses of ENGERIX-B were administered to 5,071 healthy adults and children who were initially seronegative for hepatitis B markers, and healthy neonates. All subjects were monitored for 4 days post-administration.”

Yani, yapılan 36 klinik çalışmada, Hepatit B antikorları taşımayan sağlıklı yetişkin, çocuk ve yenidoğanlardan oluşan 5,071 kişiye toplam 13,495 doz ENGERIX-B aşısı yapılmış ve ne kadar süreyle izlenmiş dersiniz bu insanlar yan etki için? Koskoca bir 4 gün! Yıldızlı bir İlke 4 uygulaması!

 

Recombivax HB (Hep B) Merck

Bu aşının güvenlik çalışmalarında kontrol grubu kullanılMAmış.

“In three clinical studies, 434 doses of RECOMBIVAX HB, 5 mcg, were administered to 147 healthy infants and children (up to 10 years of age) who were monitored for 5 days after each dose.”

– Yapılan 3 klinik çalışmada 147 sağlıklı [İlke 3] bebek ve (10 yaşa kadar) çocuğa 434 doz 5mcg’lık RECOMBIVAX HB uygulanmış. Çocuklar her doz sonrası 5 gün izlenmiş. [İlke 4]

“In a study that compared the three-dose regimen (5 mcg) with the two-dose regimen (10 mcg) of RECOMBIVAX HB in adolescents, the overall frequency of adverse reactions was generally similar.”

– Ergenlerde RECOMBIVAX HB’nin 3 doz (5 mcg) uygulama yöntemini 2 dozluk (10 mcg) olanla karşılaştırdıklarında, aşı sonrası istenmeyen etkilerin oluşma frekansı genel olarak benzer çıkmış. [ilkelerin ilkesi, İlke 1]

“In a group of studies, 3258 doses of RECOMBIVAX HB, 10 mcg, were administered to 1252 healthy adults who were monitored for 5 days after each dose”

– Yapılan bir grup çalışmada, 1252 sağlıklı [İlke 3] yetişkine 3258 doz 10 mcg’lık RECOMBIVAX HB aşısı uygulaması yapılmış ve tabii ne kadar izlenmişler yan etki oluşumu için? Her dozdan sonra tam tamına 5 gün! [İlke 4]

Şimdi düşünelim tekrar, Hepatit B aşılarımız neden güvenliymiş? Çünkü 3 doz aşı olanlara 5’er gün boyunca bakmışlar, 2 doz olanlarla aşağı yukarı aynı reaksiyonların olduğunu görüp 6. gün tamam o zaman biz bunu milyonlarca bebeğe ve yetişkine böylece verebiliriz demişler. Veyahut da, pek gizemli bir plazma kökenli aşıyla karşılaştırıldığında benzer yan etkileri veriyor, o halde güvenlidir buyrulmuş.

 

Bu aşılar sonrasında gözlemlenen sistemik ve/veya ciddi yan etkileri verilen linklerden görebilirsiniz.

 

DTaP [diphtheria-tetanus-acellular pertussis] / Difteri-Tetanoz-Boğmaca

Tripedia (DTaP) Sanofi Pasteur:

Bir gruba Tripedia, diğer kontrol grubuna da Aventis’in tam hücre DTP aşısı veriliyor (bkz. prospektüs 6. sayfa).

 

Amerika’da yapılan çift kör, karşılaştırmalı deneyde 673 bebek rastgele seçilmek suretiyle 3 doz Tripedia veya AvP’nin tam hücre DTP’sini oluyorlar (Tablo 2).

Tripedia alan 505, tam hücre boğmaca aşısı DTP alan 167 bebek de dahil olmak üzere toplam 672 bebekten güvenlik verileri elde ediliyor. 3 doz alımından sonra bildirilen bölgesel reaksiyonlar (38 derecenin üstünde ateş, huzursuzluk, baş dönmesi ve anoreksiyanın) Tripedia kullanılanlarda önemli derecede az çıkmış.

Reaksiyon oranlarının tepe noktası ilk 24 saatmiş, sonraki 2 gün içinde ise önemli derecede azalma görülüyormuş.

İstenmeyen etkilerde benzer bir düşüş yine Tripedia aşısı ile Lederle Laboratories’in tam hücre boğmaca DTP aşısının karşılaştırıldığı, Amerikan NIH (National Institute of Health) tarafından yaptırılan randomize kontrollü çift kör bir çalışmada da görülmüş.

DTaP, DTP’nin aselüler versiyonudur. Uzun yıllar boyunca kullanılan bu tam hücre aşılar son derece reaktif olduğundan değiştirilmek zorunda kalınmıştır. Yapılan bu çalışmalar DTaP aşısının yerini aldığı DTP aşısı kadar reaktif olmadığını göstermiş, umuyoruz ki öyledir. Ancak yine de, anne-baba olarak düşünün: sizce bu veriler yeni DTaP aşısının çocuğunuz için güvenli olduğunu kanıtlıyor mu?

 

Infanrix (DTaP) Glaxo Smith Kline:

Ürün prospektüsünden gördüğümüz kadarıyla yapılan güvenlik çalışmalarında kontrol gruplarına yine tam hücre DTP veriliyor veya kontrol grubu kullanılmıyor!

 

HPV

Gardasil (HPV) Merck:

Gardasil grubunda 5,088 denek var. Bu sayı neden mi önemli? Bakalım..

İlk kontrol grubuna (3,470 kişi) aluminyumlu bir placebo veriliyor. İkinci grup (sadece 320 kişi) salin plasebo alıyor.

Şimdi, Merck hafif yan etki karşılaştırması yaparken her iki plasebo grubundaki verileri birbiriyle karşılaştırıyor; yani hangilerinin salin grubunda hangilerinin aluminyum grubunda oluştuğu belli. Ancak iş ciddi yan etkilerin karşılaştırılmasına geldiğinde Merck bu defa iki plasebo grubunu birleştiriyor ve sonra tutup bunu Gardasil alan grupla karşılaştırıyor. Aluminyum ve salin gruplarındaki ağır yan etki farklarını göstermiyorlar bize.

Peki bu niye önemli? Aluminyum içeren plasebo grubundaki yan etkiler salin grubuna oranla anlamlı derecede fazla çıksa bu bize neyi kanıtlar ve hatta aluminyum grubunda elde edilen değerler Gardasil grubundakiyle istatistiksel manada benzer çıksa ne düşünmemiz gerekir? Gardasil’in içeriğindeki temel maddelerden biri nedir? Aluminyum olmasın?!

 

Çocuk Felci [Polio]

IPOL (Inactivated Polio) Sanofi Pasteur

İnaktive çocuk felci aşısının deneylerde (en reaktif aşılardan) DTP ile birlikte verildiğini görüyoruz. Bebeğin başka bir yerinden ancak DTP ile aynı anda verilen IPV için deney sonucunda hangi sistemik reaksiyonun hangi aşıya bağlı olduğunu kestiremedik, ancak oluşan bu sistemik reaksiyonlar DTP tek başına vurulduğunda yaşanan reaksiyon görülme frekansıyla aşağı yukarı aynı gözüküyordu, eh o halde IPV güvenlidir, hatta DTP gibi başka aşılarla verilmesi de caizdir hükmüne varılmış.

 

MMRII (Measles, Mumps, Rubella) / [Kızamık, Kabakulak, Kızamıkçık (KKK) canlı vürüs aşısı]

MMR II Merck

Kontrol grubuna tek veya çift valanlı kızamık, kabakulak veya kızamıkçık aşısı veriliyor.

Temel olarak yapılan şey, aşıyı kendisiyle karşılaştırmak yani. Mesela A grubu MMRII oluyor, kontrol grubuna da kızamık, kabakulak veya kızamıkçık tekli aşılarından biri vuruluyor veya bu tekli aşılardan ikisini birlikte vuruyorlar.

 

Konjüge Pnömokok Aşı

Prevnar 13 (Wyeth)

4,729 bebek ve 5 yaş altı çocuk üzerinde yapılan deneylerde Prevnar 13, Prevnar 7 ile karşılaştırılıyor, lokal ve sistemik reaksiyonlar için anne-babalar 7 gün izleme yapıyor. Ayrıca Prevnar 13 dozları, çocukların yaşadığı ülkenin aşı takvimine uygun şekilde diğer aşılar ile de eşzamanlı olarak veriliyor.

Sonuç: “Overall, the safety data show a similar proportion of Prevnar 13 and Prevnar subjects reporting serious adverse events. Among US study subjects, a similar proportion of Prevnar 13 and Prevnar recipients reported solicited local and systemic adverse reactions as well as unsolicited adverse events.”

Peki, 13 valanlı Prevnar’ın karşılaştırıldığı 7 valanlı Prevnar’ın güvenlik çalışmalarına gittiğimizde nelerle karşılaşıyoruz?

 

CDC’ye bağlı çalışan Amerikan Aşı Danışma Kurulu’nun (ACIP) Prevnar’ın güvenliği ile ilgili açıklamalarına bakalım (http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr4909.pdf, sayfa 15).

2., 4., 6. aylar ile 12-15. aylar arasında vurulan PCV7’ye ilişkin yan etki tip ve oranları, aşılanmanın getirdiği faydalara bakıldığında kabul edilir düzeydedir. Kuzey Kaliforniya Kaiser Permanente aşı etkinlik deneyinde, PCV7 alanlar ile kontrol aşısını (araştırma aşamasındaki [“investigational”] Konjüge meningokok C aşı grubu) olanlardaki aşıya reaksiyon oranları karşılaştırılmıştır. PCV7 ve kontrol aşıları ile birlikte rutin çocukluk çağı aşıları da deneklere uygulanmıştır.* Aşı güvenliği değerlendirmesinde, lokal ve sistemik aşı reaksiyonları için her aşı dozu sonrası 48 ila 72 saat içinde gözlemlenenler ile 14 gün sonunda ortaya çıkanlar kullanılmıştır. Telefon görüşmesi yapılarak çalışma popülasyonun her iki altgrubundan istenmeyen etki öyküsü alınmıştır – başlangıçta DTwP alan grup (N=6,000) ve daha sonra DTaP aşısı alan bir grup (N=1,500). Aşılanma sonrası tıbbi müdahale gerektiren olağandışı olayların, ilk 30 gün içinde oluşan acil servis ziyareti ve ayakta tedavi konsültasyonları ve aşılanma sonrası 60 gün içinde oluşan hastane yatışları da dahil olmak üzere tüm çalışma kohortu için değerlendirilmesi yapılmıştır.

*Başlangıçta, çalışmada yer alan tüm çocuklar tam hücre boğmaca aşısı ve oral çocuk felci aşısını olmuşlardır; ancak çalışmanın yarısına gelindiğinde çocuklara uygulanacak aşı tavsiyesinde değişiklik olduğundan katılımcılara difteri toksoidi-tetanoz toksoidi-aselüler boğmaca aşısı [DTaP] ile inaktive çocuk felci aşısı [IPV] verilmeye başlanmıştır.

 

FDA’in aşı lisanslama dokümanlarına  bakıldığında, Prevnar’ın DTaP veya Hib aşısı ile karşılarştırıldığı birkaç oldukça küçük ölçekli deney görülmekte; bu çalışmalardan birinde Hib grubu 80 bebekten oluşuyor.

Sayfa 26’da FDA der ki, “lokal ve sistemik reaksiyonlar ile diğer istenmeyen etkileri içeren aşı güvenlik verileri NCKP Etkinlik çalışmasından gelmektedir.”

Yani, Prevnar’ın güvenilirliğiyle ilgili bilginin çoğu yeni bir aşının bir başka deneysel aşı, “investigational group C meningococcal conjugate” ile karşılaştırıldığı tek bir deneyden geliyor! Ne kadar güvende hissettim kendimi ve çocuğumu, kelimelerle ifade edemiyorum?!

Dünya Tıp Birliği Helsinki Bildirgesi‘nin Tıbbi Bakımla Birleşik Tıbbi Araştırmalara İlişkin Ek İlkeler’inden 32.sine bakalım:

 32. Yeni bir yöntemin yararları, riskleri, rahatsızlık ve etkilerinin aşağıdaki durumlar hariç olmak üzere kullanılmakta olan en iyi yöntemle karşılaştırarak denenmesi gerekir.

 1. Mevcut kanıtlanmış tedavinin olmadığı durumlarda plasebo veya tedavi yapılmaması kabul edilebilir; veya

 2. İkna edici ve bilimsel olarak geçerli nedenlerden ötürü bir yöntemin etkinliği veya güvenliliğini tespit etmek için plasebo kullanımının gerekli olması ve plasebo alan veya tedavi edilmeyen hastaların herhangi bir ciddi veya geri dönüşü olmayan zarara uğrama riski olmaması. Bu seçeneğin istismar edilmesinden kaçınmak için büyük dikkat sarf edilmelidir.  

Peki deneysel bir aşı nasıl olur da etkinliği ve güvenliği kanıtlanmış(!) mevcut en iyi yöntem olabilir? Kanıtlanmış mevcut bir tedavi yoksa niye gerçek bir plasebo kullanılmaz?

 

Bu bölümde ele alınan aşı güvenlik çalışması örnekleri sanıyoruz ki Rotavirüsü aşısı patenti sahibi, Amerikan ACIP (aşı danışma kurulu) kurulunda üyelik yapmış endüstri sözcüsü pediyatrik immünolog Sn Paul Offit’in, “aşı karşıtı” ilan edip savaş açtığı aşıların güvenliğini sorgulayan topluluğa yönelik olarak yaptığı şu açıklama sanırız bu bağlamda yerini tam olarak buluyor:

“If they were willing to look at all the studies that were done with vaccines, they would find that they are, I think without question, the safest, best-tested thing we put into our bodies.”

İncinin Meali: “[Aşı karşıtları] aşılarla ilgili yapılan onca çalışmaya bakacak olurlarsa eğer, kanaatimce aşıların vücudumuza giren şüphesiz EN GÜVENİLİR, EN İYİ TEST EDİLMİŞ şeyler olduğunu göreceklerdir.”

Evet evet, hakikaten öyleler doktor(!)

 

Helsinki Bildirgesi, halihazırda “kanıtlanmış” bir tedavi yöntemi varsa güvenlik çalışmalarındaki kontrol gruplarına plasebo verilmemelidir diyor. Buradaki mantık, “onaylanmış” tedavi yerine plasebo kullanmanın kişiye hakkı olan tedavinin verilmemesi anlamına geldiğidir. O yüzden de eğer ortada “onaylı” bir tedavi varsa,  “yeni” tedaviyi sadece “eskisi” veya mevcut olanla karşılaştırablilirsiniz. Ancak ben aynı mantıkla, plasebo güvenlik çalışmalarında kullanılabilmeli, ancak etkinlik çalışmalarında kullanılmamalıdır da diyebilirim?

Velhasıl, yürütülen çalışmalara ve sisteme baktığımızda herhangi bir aşının güvenli olduğuna dair bir kanıt yok ortada. Olsa olsa bu çalışmalar x aşısının “diğer” aşıdan daha güvenilir olduğunu gösteriyor, başka bir şeyi değil.

 

 

(1) http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/NewsEvents/WorkshopsMeetingsConferences/TranscriptsMinutes/UCM054459.pdf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Author: 4myLilliput

Share This Post On

Submit a Comment

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir